Tüp Bebek Tedavisinde 7. Gün Embriyoları Ne Anlama Geliyor?
Laboratuvarda embriyoların rahim içine tutunmaya en hazır oldukları “blastosist” evresine genellikle döllenmeden sonraki 5. günde ulaşmasını bekleriz. Ancak biyolojik süreçler her embriyo için aynı hızda ilerlemez. Bazı embriyolar gelişimlerini daha hızlı tamamlayarak blastosist aşamasına 4. günde ulaşır. Bazıları ise gelişimlerini normalden yavaş tamamlayarak blastosist aşamasına 6. hatta 7. günde ulaşırlar.
Önceden 6. günün sonuna kadar blastosist aşamasına ulaşamayan embriyoların gebelik şansının %10’un altında olduğu düşünülür ve bu embriyoların klinik kullanıma uygun olmadığı önerilirdi. Ancak günümüzde, embriyo kültür ortamlarındaki ilerlemeler, gelişmiş dondurma teknikleri ve genetik taramalar (PGT-A) sayesinde 7. gün embriyolarının da genetik olarak normal olabileceği ve canlı doğumla sonuçlanabileceği kanıtlanmıştır.
Bugünkü yazımızda 7. gün embriyolarını teşvik etme amacı gütmeden, bu embriyoların klinik başarı oranlarını, genetik yapılarını ve yenidoğan sağlığı üzerindeki etkilerini mevcut bilimsel literatür doğrultusunda objektif bir şekilde sunmayı hedeflemekteyiz.
Embriyolar neden yavaş gelişir?
Bir embriyonun blastosist aşamasına ulaşma süresi, tüp bebek laboratuvarlarının tarihsel gelişimiyle doğrudan bağlantılıdır. Eski yayınları incelediğimizde, özellikle 1980’li yıllarda embriyoların blastosist aşamasına yaygın bir şekilde 6. günde ulaştığı görülmektedir. Ancak buradaki temel neden, o dönemin kültür koşullarının embriyo gelişim hızını günümüze kıyasla çok daha fazla yavaşlatmasıydı. O yıllarda amino asit içermeyen birinci nesil kültür sıvıları kullanıldığında, blastosistlerin gelişim ivmesi oldukça düşüktü. Blastosistlerin büyük bir çoğunluğu (%57) ancak 6. günde oluşabiliyor, %30’luk önemli bir kısmı ise 7. günde (hatta bazen 8. günde) blastosist aşamasına ulaşıyordu. Yani geçmişte 7. gün kültürünün bu kadar ön planda olması, embriyoların ana gelişim gününün zaten bugünkü gibi 5. gün değil, 6. gün olmasından kaynaklanıyordu.
Günümüz laboratuvarında kullanılan modern, amino asit açısından zenginleştirilmiş kültür koşulları sayesinde embriyo gelişim süreci çok daha optimum hale geldi ve bugün bir embriyonun blastosist aşamasına 5. günde, hatta bazen 4. günde ulaştığını görmekteyiz. Geçmiş yıllarda 6. veya 7. gün, blastosist oluşumu için sıradan ve beklenen bir zaman dilimiyken, günümüz modern laboratuvarlarında 7. güne kalan embriyolar artık gelişimi “gecikmiş” olarak sınıflandırılmaktadır.
Embriyoların neden 7. güne kadar geciktiğini inceleyen morfokinetik analizler, yavaşlamanın sadece son günlerde değil, döllenme anından itibaren başladığını göstermektedir. Klinik veriler, embriyosu 7. güne kalan hasta gruplarının bazı belirgin özelliklere sahip olduğunu görmekteyiz.
Kadın yaşının ilerlemesi embriyo gelişim hızının yavaşlamasıyla doğrudan ilişkisi olduğu gözlemlendi. 7. gün embriyosu elde edilen kadınların ortalama yaşının, 5. veya 6. gün embriyosu elde edilen kadınlara göre istatistiksel olarak daha yüksek olduğu gözlemlenirken bu hastalarda yumurtalık rezervini gösteren AMH değerleri de genellikle daha düşüktür.
Gecikmiş embriyoların genetik yapısına ilişkin veriler, embriyo gelişim hızı ile kromozom sağlığı arasındaki ilişkiyi netleştirmektedir. Preimplantasyon Genetik Test (PGT-A) ile yapılan analizler, 7. gün embriyolarının da genetik olarak normal (öploid) olabileceğini, ancak bu ihtimalin erken gelişen embriyolara göre daha düşük olduğunu göstermektedir. 7. gün embriyolarının yaklaşık 20% – 30% arasının genetik olarak normal olduğunu görülmektedir. Anöploidi riski yüksek olsa da genetik testi normal gelen bir 7. gün embriyo canlı doğum potansiyeli taşır.
7. Gün Embriyoların Klinik Sonuçları
Bir embriyonun 7. günde dondurulup ardından rahim içine transfer edildiği dondurulmuş embriyo transferi (FET) döngülerinde, klinik başarı oranları 5. ve 6. gün embriyolarına kıyasla tutarlı bir şekilde daha düşüktür. Genetik olarak normal (öploid) oldukları teyit edilmiş olsalar bile, 7. gün embriyolarının tutunma kapasitesinde belirgin bir azalma gözlemlenmektedir.
7. gün embriyolarının transfer sonrasında %11 ile %36 arasında değişen bir canlı doğum veya devam eden gebelik şansı sunar. Tutunma oranı düşük olsa da düşük oranları analiz edildiğinde, öploid 7. gün embriyolarının düşük yapma riskinin 5. veya 6. gün embriyolarından yüksek olmadığı görülmüştür.
7. gün embriyolarının yavaş gelişimi, doğacak bebeğin sağlığı üzerinde bir endişe yaratabilmektedir. Ancak 1.518 canlı doğumu (585’i 5. gün, 869’u 6. gün, 64’ü 7. gün embriyosundan) inceleyen araştırma bu konuda rahatlatıcı veriler sunmaktadır. Dışlayıcı hastalık faktörleri (gebelik diyabeti, hipertansiyon vb.) arındırıldıktan sonra yapılan analizlerde, 7. gün embriyolarından doğan bebeklerde: Düşük doğum ağırlığı (<2500 gram) riski, doğumsal yapısal anormallikler veya erken yenidoğan ölümü oranlarının, daha hızlı gelişen 5. ve 6. gün embriyolarından doğan bebeklere kıyasla istatistiksel olarak farklılık göstermediği saptanmıştır. Bu sonuçlar, embriyo bir kez rahim içine başarılı bir şekilde tutunup gebelik sağlandığında, gebeliğin güvenliğinin ve bebek sağlığının 5. ve 6. gün embriyolarıyla aynı profile sahip olduğunu göstermektedir.
| 4. Gün | 5. Gün | 6. Gün | 7. Gün | |
| Öploid Oranı | – | 62.8% (5689/9054) * 54.7% (6867/12535) † 53.9% (7/13) ¶ | 53.8% (6574/12216) * 52.9% (6325/11939) † 61.3% (19/31) ¶ | 42.4% (1247/2940) * 40.5% (530/1298) † 36.7% (55/151) § 57.1% (4/7) ¶ |
| Klinik Gebelik Oranı | 58.5% (31/53) ** | 46.7% (1947/4168) ** 60.2% (554/921) *** 65.4% (1520/2321) † 64.7% (553/855) ‡ 61.5% (24/39) ¶ | 20.6% (379/1839) ** 54.4% (501/921) *** 56.2% (777/1381) † 51.6% (328/636) ‡ 33.3% (3/9) ¶ | 5.3% (4/76) ** 31.7% (72/227) *** 30.1% (35/116) † 16.7% (6/36) ‡ 100% (3/3) ¶ |
| Düşük Oranı | 25.8% (8/31) ** | 3.7% (69/1880) * 27.9% (544/1947) ** 14.4% (80/554) *** 11.5% (209/1809) † 10.1% ‡ | 4.0% (39/986) * 35.4% (134/379) ** 16.2% (81/501) *** 14.9% (144/962) † 7.1% ‡ | 1.0% (1/100) * 25.0% (1/4) ** 18.1% (13/72) *** 19.2% (10/52) † 5.6% ‡ |
| Canlı Doğum Oranı | 43.4% (23/53) ** | 68.5% (1288/1880) * 33.6% (1400/4168) ** 49.2% (453/921) *** 56.4% (1311/2321) † 48.7% ‡ | 55.2% (544/986) * 13.2% (242/1839) ** 44.2% (407/921) *** 45.8% (633/1381) † 35.5% ‡ | 36.0% (36/100) * 4.0% (3/76) ** 25.1% (57/227) *** 21.5% (25/116) † 11.1% ‡ 13.3% (2/15) § |
7. günde gelişen embriyoların 5. ve 6. gün embriyolarına göre genetik anormallik riskinin daha yüksek olduğunu ve gebelik/canlı doğum şanslarının anlamlı derecede daha düşük olduğu açıktır. Bununla birlikte bu embriyoların canlı doğum sağlama potansiyeli sıfır değildir ve doğan bebeklerin sağlığı diğer IVF bebekleriyle benzerlik göstermektedir. Pratikte hastanın dondurulmuş durumda iyi kalitede 5. veya 6. gün embriyosu varsa, yüksek başarı oranları sebebiyle transferde bu embriyolara öncelik verilmesi standart bir yaklaşımdır. Ancak, yaşı ilerlemiş, düşük yumurta rezervine sahip olan veya tedavi döngüsünde 5. veya 6. günde embriyo elde edilememiş hastalarda 7. gün embriyoları değerli bir alternatif olarak değerlendirilebilir. Laboratuvar kültür prosedürlerinin embriyoların 7. güne sarkmasına imkan tanıdığı göz önüne alındığında, 6. günün sonunda gelişmeyen embriyoların doğrudan imha edilmemesi ve 7. güne kadar beklenmesi faydalı olabilir.
Sonuç olarak 7. gün embriyolarının kullanılıp kullanılmaması kararı, hekimin şeffaf bilgilendirmesi ve hastanın mevcut gebelik şanslarını (ortalama %11-36) kendi tıbbi ve psikolojik koşulları çerçevesinde değerlendirmesiyle alınmalıdır.
Kaynaklar
- Lane, S. L., Reed, L., Schoolcraft, W. B., & Katz-Jaffe, M. G. (2022). Euploid day 7 blastocysts of infertility patients with only slow embryo development have reduced implantation potential. Reproductive BioMedicine Online, 44(5), 858-865.
- Cimadomo, D., Soscia, D., Casciani, V., Innocenti, F., Trio, S., Chiappetta, V.,… & Rienzi, L. (2022). How slow is too slow? A comprehensive portrait of Day 7 blastocysts and their clinical value standardized through artificial intelligence. Human Reproduction, 37(6), 1134-1147.
- Coticchio, G., Ezoe, K., Lagalla, C., Zaca, C., Borini, A., & Kato, K. (2023). The destinies of human embryos reaching blastocyst stage between Day 4 and Day 7 diverge as early as fertilization. Human Reproduction, 38(9), 1690-1699.
- Hammond, E. R., Cree, L. M., & Morbeck, D. E. (2018). Should extended blastocyst culture include Day 7?. Human Reproduction, 33(6), 991-997.
- Du, T., Wang, Y., Fan, Y., Zhang, S., Yan, Z., Yu, W.,… & Kuang, Y. (2018). Fertility and neonatal outcomes of embryos achieving blastulation on Day 7: are they of clinical value?. Human Reproduction, 33(6), 1038-1051.
- Hernandez-Nieto, C., Lee, J. A., Slifkin, R., Sandler, B., Copperman, A. B., & Flisser, E. (2019). What is the reproductive potential of day 7 euploid embryos?. Human Reproduction, 34(9), 1697-1706.
- Abdala, A., Elkhatib, I., Bayram, A., El-Damen, A., Melado, L., Nogueira, D.,… & Fatemi, H. M. (2023). Reproductive outcomes with delayed blastocyst development: the clinical value of day 7 euploid blastocysts in frozen embryo transfer cycles. Zygote, 31(5), 588-595.
- Su, Y., Li, J. J., Wang, C., Haddad, G., & Wang, W. H. (2016). Aneuploidy analysis in day 7 human blastocysts produced by in vitro fertilization. Reproductive Biology and Endocrinology, 14(1), 20.
- Niu, X., Wang, C. T., Li, R., Haddad, G., & Wang, W. (2020). Is day 7 culture necessary for in vitro fertilization of cryopreserved/warmed human oocytes?. Reproductive Biology and Endocrinology, 18(1), 4.
- Corti, L., Cermisoni, G. C., Alteri, A., Pagliardini, L., Ambrosini, G., Andrisani, A.,… & Noventa, M. (2021). Clinical outcomes deriving from transfer of blastocysts developed in day 7: a systematic review and meta-analysis of frozen-thawed IVF cycles. Reproductive Sciences, 29(1), 43-53.